ARTÍCULO DE REVISIÓN
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Importancia de los genes HOX en enfermedades humanas
Importance of HOX genes in human diseases
Clara Yamilet Serrano Delgado1
1 Universidad de Cuenca. Facultad
de Ciencias Médicas, Av. 12 de Abril
y El Paraíso 3-52 , Cuenca, Ecuador.
yamilet.serrano@ucuenca.edu.ec,
https://orcid.org/0000-0001-9869
-4247
*Autor de correspondencia:
yamilet.serrano@ucuenca.edu.ec
Recibido: 25-10-2023
Aceptado: 22-11-2023
Publicado: 27-11-2023
DOI: 10.26807/remcb.v44i2.968
eISSN 2477-9148
Como citar este artículo:
Serrano C. 2023. Importancia de
los genes HOX en enfermedades
humanas. Revista Ecuatoriana de
Medicina y Ciencias Biológicas 44
(2): 33-45. doi: 10.26807/remcb
.v44i2.968
e-ISSN 2477 - 9148
http://remcb-puce.edu.ec/remcb/
Revista Ecuatoriana de Medicina
y Ciencias Biológicas
Volumen 44. No. 2, Noviembre 2023
Resumen.- Los genes Homeobox, reguladores maestros que participan en la formación del plan
corporal y dirigen el desarrollo de estructuras o segmentos corporales particulares, codican
proteínas homeóticas que actúan como factores de transcripción especícos, tienen en común
una secuencia de nucleótidos conservada de 180 pb llamada caja homeótica, traducida en 61
aminoácidos, conocida como homeodominio, implicado en la unión al ADN. En el ser humano
el ordenamiento de los genes dentro de cada complejo HOX, es igual al complejo HOM que
se encuentra en Drosophila melanogaster, lo que indica que se originaron por duplicaciones de
un solo complejo primordial, el mismo que ha conservado su organización básica. Los genes
HOX, pertenecen a la categoría de genes rectores, ya que controlan la expresión de genes
subordinados, desempeñando un papel importante en la morfogénesis y diferenciación celular
durante el desarrollo embrionario; además participan en procesos de control de la proliferación
celular y muerte celular programada. Numerosos estudios clínicos y moleculares han demostrado
que mutaciones derivadas en alteraciones de su expresión, estarían relacionadas en la génesis
del cáncer, invasión y metástasis.
Palabras clave: genes Hox, proteínas homeóticas, factores de transcripción, Drosophila
melanogaster. Cáncer.
Abstract.- Homeobox genes, master regulators that participate in the formation of the body
plan and direct the development of particular body structures or segments, encode homeotic
proteins that act as specic transcription factors, have in common a conserved nucleotide
sequence of 180 bp called the homeotic box, translated into 61 amino acids, known as
homeodomain, involved in DNA binding. In humans, the arrangement of genes within each HOX
complex is the same as the HOM complex found in Drosophila melanogaster, which indicates
that they originated from duplications of a single primordial complex, the same one that has
conserved its basic organization. HOX genes belong to the category of governing genes, since
they control the expression of subordinate genes, playing an important role in morphogenesis
and cellular dierentiation during embryonic development; They also participate in processes
of control of cell proliferation and programmed cell death. Numerous clinical and molecular
studies have shown that mutations resulting from alterations in its expression would be related
to the genesis of cancer, invasion and metastasis.
Keywords: Hox genes, homeotic proteins, transcription factors, Drosophila melanogaster.
Cancer.
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REMCB 44(2): pag 33-45, 2023
Introducción
La Biología del desarrollo estudia los mecanismos que median la formación de un nuevo
organismo, desde que una célula es indiferenciada hasta que alcanza la forma adulta y denitiva,
lo que permite comprender la embriogénesis normal y las anomalías congénitas en estos
procesos de formación (Caro 2017). Drosophila melanogaster, es el organismo modelo más
estudiado dentro de la Biología del desarrollo, siendo adoptada como animal de experimentación
genética, por Thomas Morgan, a principios del siglo XX (Cortés-López et al. 2020).
Durante los últimos años, se ha descrito la existencia de numerosos genes que realizan
funciones paralelas comunes en la mosca y en el ser humano, lo que ha permitido identicar
genes responsables de rutas metabólicas comunes del desarrollo o genes importantes para
la diferenciación celular (Yamamoto et al. 2014). Entre los genes del desarrollo altamente
conservados en humanos se encuentran los genes HOX, que forman parte de una familia de
genes conocidos por su función en el control del establecimiento del plan corporal, muerte
celular programada, diferenciación celular y control de la proliferación celular anormal (De
Robertis 2014).
Drosophila melanogaster, constituye un organismo con el que se ha llevado a cabo rastreos
in vivo a gran escala, por ello la combinación del análisis del genoma de Drosophila con la
información del genoma humano constituye una herramienta de gran potencial, con la cual se
podrían identicar mutaciones en genes asociados con patologías en el sistema modelo de la
mosca y posteriormente observar la existencia de genes homólogos en el ser humano y lo que
es más importante si son responsables de causar patologías similares en humanos (Yamamoto
et al. 2014). Los genes homeóticos de Drosophila, tienen su contraparte en los mamíferos, y
son conocidos como genes HOX, e intervienen directamente en el desarrollo embrionario,
participando en procesos de proliferación celular, diferenciación celular, y son capaces de unirse
a secuencias especícas de ADN en genes blanco y regular su expresión (Parra-Soto et al. 2020).
Se han descubierto genes con caja homeótica en todas las especies estudiadas incluida la especie
humana, éstos genes están ordenados en los cromosomas de modo semejante a los genes de
Drosophila lo cual supone que los mecanismos genéticos responsables del desarrollo del plan
corporal son similares en los organismos multicelulares; en los embriones de los vertebrados
se expresan varios genes con caja homeótica, que presentan una organización metamérica
análoga a la de los segmentos de Drosophila (De, Robertis, Eduardo 2014).
Los genes HOX han sido analizados en escenarios genéticos diferentes, tanto en la embriogénesis
como en el individuo adulto, lo que contribuye a pensar que continúan desempeñando un
papel en la identidad celular; además alteraciones derivadas de mutaciones en estos genes
se han relacionado con diversas patologías como la sinpolidactilia (HOXD13) y algunos tipos
de tumores como el rabdomiosarcoma alveolar o tumores intestinales (Perera et al. 2006). El
gen HOXD13es un importante regulador del desarrollo de las extremidades, en pacientes con
sinpolidactília se presenta condensación de la proteína HOXD13, debido a expansiones repetidas
de alanina (Gottschalk et al. 2023).
Se han identicado también genes HOX que se activan o reprimen en el desarrollo de los
diferentes mecanismos moleculares del cáncer, de igual manera su expresión anormal es crucial
en una variedad de procesos celulares malignos, como el cáncer colorrectal, cáncer de mama,
próstata, glioblastoma, cáncer de pulmón, nasofaríngeo, gástrico y ovárico (Tang et al. 2019). Las
células normales proliferan en respuesta a inductores endócrinos o parácrinos necesarios para
su crecimiento, sin embargo, las células neoplásicas reejan una menor necesidad de factores de
crecimiento. Las bajas señales de proliferación exógena y varios genes HOX están desregulados en
varios tipos de cáncer lo que provoca un rol crítico en la proliferación tumoral. Los genes HOXC4,
HOXB2, HOXB3, HOXC6 y HOXA13, tienen propiedades supresoras de tumores o promotoras de
tumores, según el tipo de tumor en el que se expresen, por ejemplo, en condiciones normales el
gen HOXC6 se expresa en líneas celulares de cáncer de próstata reduciendo considerablemente
el crecimiento de células tumorales (Paço et al. 2020).
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Estudios actuales revelan que HOXC6 podría funcionar como un oncogen, debido a que sus
versiones HOXC6-1 y HOXC6-2 se sobreexpresan en tejidos cancerosos gástricos, promoviendo
la migración, invasión y proliferación celular anormal. De igual forma se detectó una expresión
disminuida del gen HOXC6-2 en tipos bien diferenciados de cáncer gástrico, concluyendo que
HOXC6 funcionaría como un oncogén tumoral. Los oncogenes constituyen la versión mutada o
alterada de los protooncogenes y actúan por dos mecanismos básicos: producción de proteínas
anormales, o producción de cantidades mayores de proteínas, es decir actúan por incremento
de función (Lin et al. 2020).
La sobreexpresión del gen HOXC6 en el carcinoma hepático, determinó su proliferación celular
descontrolada, en tanto que la expresión negativa o disminuida de HOXC6 mediada por piARN,
que utiliza ARN pequeño de interferencia (siARN) para un potente silenciamiento de genes,
además de inhibir la proliferación celular y la migración, también aumentó la quimiosensibilidad
al 5-FU, (uorouracilo) medicamento de quimioterapia citotóxico usado para tratar el cáncer, lo
cual sería de gran benecio en tratamientos de pacientes oncológicos (Tang et al. 2019). Estas
investigaciones han sugerido que HOXC6 podría estar implicado en la iniciación y progresión de
procesos neoplásicos.
De igual manera el gen HOXC6 está altamente expresado en células no pequeñas de cáncer
pulmonar (NSCLC), promueve la proliferación, migración e invasión de células tumorales.
La expresión fenotípica de HOXC6 podría estar relacionada con genes involucrados en los
mecanismos moleculares de progresión de tumores, por ello, se convertiría en un marcador
biomolecular de interés potencial para el diagnóstico y tratamiento del NSCLC (Yan et al. 2016).
El glioblastoma (GBM) ocupa alrededor del 30 % de todos los tumores del cerebro y del sistema
nervioso central (SNC) y casi el 80 % de los tumores malignos del cerebro y del SNC; se encontró
que HOXC6 se sobreexpresaba en tejidos y líneas celulares de GBM, y una expresión alta de
HOXC6 predecía un mal pronóstico en pacientes con esta enfermedad. Además, el uso de
modelos de células GBM de agotamiento y sobreexpresión de HOXC6, demostró que HOXC6
promovió la proliferación y migración de células tumorales, principalmente a través de la vía
de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), constituyéndose en un biomarcador
pronóstico y un objetivo molecular prometedor para GBM (Shenoy et al. 2022).
El gen HOXC6 regula la expresión del gen antiapoptótico BCL2, inhibiendo la vía apoptótica
normal, es decir sus niveles elevados de expresión determinarían un mecanismo positivo de
antiapoptosis. Sin embargo, la caída de HOXC6 da como resultado la regulación negativa de
BCL2 y por consiguiente la activación de la vía de apoptosis intrínseca (Moon et al. 2012).
Numerosos estudios moleculares y clínicos han demostrado que cualquier desregulación en los
genes del grupo HOX ocasionaría un desequilibrio en las vías celulares, lo que favorecería a las
células cancerosas hacia su progresión metastásica. Los resultados de estas investigaciones han
revelado que la mutación sin sentido HOXD4 se observó en pacientes con leucemia linfoblástica
aguda (Quinonez and Innis 2014); mientras que, mutaciones hereditarias en el gen HOXB13
contribuyen signicativamente al aumento del riesgo de cáncer de próstata. De igual manera
el gen HOXA9 es un oncogen implicado en el desarrollo de la leucemia, sin embargo, inhibe el
crecimiento tumoral y la metástasis en la glándula mamaria (Gilbert et al. 2010).
Si es que las modicaciones genéticas y epigenéticas en los genes HOX son determinantes en el
desarrollo de metástasis, investigaciones posteriores deberían tratar de identicar características
moleculares de los genes HOX en su nivel transcripcional (Shenoy et al. 2022). El conocimiento y
análisis del perl genético de los grupos de genes HOX permitiría que estos sean utilizados como
un biomarcador molecular en la temprana detección de procesos tumorales, determinando
que las técnicas moleculares de detección temprana del cáncer sean ventajosas sobre métodos
convencionales de detección de tumores (Shenoy et al. 2022).
Antecedentes
El estudio de la Biología del Desarrollo utiliza organismos modelo por su fácil manipulación,
homología logenética con el organismo humano y el gran conocimiento acumulado durante
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años de estudio. Drosophila melanogaster conocida como la “mosca del vinagre” es el modelo
animal que marcó áreas de la biología evolutiva contemporánea descrita en el año 1830 por
Johann Wilhelm Meigen: su muy breve descripción de la especie fue traducida como: “Cabeza,
tórax y patas amarillas; vientre negro, halterios blancos, alas incoloras.” (Keller 2007), esta mosca fue
escogida como el modelo experimental ideal para el estudio genético y molecular de una gran
variedad de procesos biológicos, por su fácil manejo, un genoma con pocas secuencias repetidas,
4 pares de cromosomas, bajo costo de mantenimiento y un ciclo de vida rápido si se compara
con otros organismos pluricelulares usados en investigación. Se determinó que, Drosophila
melanogaster en la etapa larvaria presenta estructuras que darán origen a las patas o tienen
capacidad regenerativa, pero en la etapa adulta, las patas ya no pueden regenerar (Uribe 2019).
En 1974 Richard Lewontin, utilizó “moscas del vinagre” con el objeto de determinar la variabilidad
genética presente en diferentes poblaciones, para ello utilizó una técnica de separación de
proteínas a partir de su tamaño y carga eléctrica, (electroforesis de enzimas), demostró que hay
más variación genética de lo que teóricamente se podría esperar (González-Astorga, 2021).
La primera mutación homeótica en Drosophila fue descrita por Bridges a principios del siglo
pasado, Thomas Morgan encontró mutaciones en la parte anterior del tercer segmento torácico,
que había sido reemplazada por la parte anterior del segundo segmento toráxico. Así también
Lewis, a nales del año 70 encontró el gen responsable del fenotipo bithorax, a partir de lo cual
se aislaron proteínas con el homeodominio en su estructura, algunas de las cuales se encuentran
relacionadas con mutaciones en los genes homeóticos (Perera et al. 2006).
Por otra parte, el grupo de Hogness en Stanford marcó la nueva era en la Biología al lograr la
clonación del primer gen homeótico, el gen Ultrabithorax, posteriormente se clonaron otros
genes homeóticos como Antennapedia, abdominal-A, abdominal-B y posteriormente el resto,
logrando identicar la naturaleza de los productos génicos de los genes HOX (Morata 2001). En
el 2016, se logró determinar que los genes y proteínas de Drosophila melanogaster comparten
homología con genes y proteínas de los vertebrados, lo que permitió a la biología del desarrollo
identicar procesos que se desarrollan en la mosca, y que están conservados en el desarrollo
de organismos superiores, permitiendo el estudio de genes involucrados en enfermedades
humanas (Betti 2016).
Complementariamente, las bases de datos de información genómica, revelaron que la mosca
Drosophila y el ser humano comparten más del 60% de los genes, y de este porcentaje un
75% causan enfermedades en los humanos, adicionalmente poseen más del 90% de genes
relacionados con la génesis del cáncer en los seres humanos (Yamamoto et al. 2014).
Genes Hox
Los genes HOX forman parte de la familia de genes homeobox, que poseen una secuencia de
180 pb llamada caja homeótica; esta secuencia fue descubierta y descrita por primera vez en
el genoma de Drosophila melanogaster, a partir de ello también se identicó en organismos
pluricelulares, como plantas, hongos, esponjas, al igual que en los vertebrados, incluido el ser
humano (Verena 2017). Las secuencias homeobox descubiertas y posteriormente analizadas
fueron muy parecidas a las de Drosophila, determinándose que el “homeobox” codica una
secuencia de 60-aminoácidos de largo, segmento polipeptídico que fue denominado como
“homeodominio” (Figura 1) (Gehring et al. 1994).
Los genes HOX son pequeños, están formados de dos exones separados por un intrón, tienen
una longitud genómica de 5-10 kb en comparación con la media para genes codicadores de
proteínas de 27 kb; el exón está localizado cerca del extremo 3’ y contiene el homeobox de
180 pb que codica el homeodominio de la proteína HOX. Estas proteínas homeobox actuarían
como factores de transcripción especícos con el homeodominio como motivo de unión al
ADN (Grier et al. 2005). El homeodominio posee un motivo de unión al ADN de tipo hélice-
giro-hélice, además la mayor parte de las proteínas HOX, contienen una secuencia de seis
aminoácidos cerca del homeodominio, que funciona como sitio de unión para cofactores que
incluyen proteínas TALE como PBX y MEIS. Sin embargo, algunas proteínas HOX carecen de este
hexapéptido (Erselius et al. 1990).
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Genes Hox en Drosophila
El modelo tridimensional que marca el establecimiento del plan corporal de Drosophila,
comprende la expresión génica jerárquica, mediante la cual grupos genéticos rectores controlan
la expresión de genes subordinados siguiendo una secuencia escalonada de eventos.
La mosca Drosophila se desarrolla, a partir de una larva, como producto de la fecundación, luego
de formarse la célula huevo y atravesar el período embrionario; la larva está formada por la
sucesión de segmentos: uno cefálico, tres torácicos y ocho abdominales, que le otorgan una
marcada polaridad espacial, ya que tan pronto como aparecen se conguran los ejes cefalocaudal,
dorsoventral y medio lateral del cuerpo larvario. Posteriormente la larva se convierte en mosca
a partir de grupos celulares llamados discos imaginales, los que dan origen a las estructuras
externas de la mosca, por ejemplo, de un par de discos surgen las antenas y los ojos, de otro las
alas y parte del tórax, de otros las estructuras que originan el abdomen; las partes mencionadas
correctamente ensambladas, forman el cuerpo adulto llamado imago. El plan corporal está
regulado por una compleja red de genes reguladores, que ejercen sus funciones apenas se
forma la célula huevo, primero actúan los genes de la polaridad de la célula huevo, luego actúan
los genes segmentarios que son de tres clases: genes de hendidura, genes de la regla par y
genes de la polaridad de los segmentos, estos se expresan, en el orden mencionado, activados
por señales posicionales previamente establecidas (De Robertis 2014).
Los genes de hendidura dividen al embrión en grandes regiones, vistas como bandas
transversales en el eje anteroposterior, y estos activan a su vez la expresión de los siguientes
genes en cascada, los genes de la regla par y los genes de la polaridad de los segmentos. Los
genes de la regla par se expresan de manera alterna, y controlan segmentos pares es decir uno
de cada dos, determinando la naturaleza de éstos, la acción de los genes “gap” y de la regla
par activa la expresión de los genes de polaridad de segmento, que denen los límites y la
polaridad de los mismos (Uribe 2019). Finalmente se expresan los genes homeóticos, activados
por productos de genes que actuaron anteriormente, originando los discos imaginales y las
estructuras externas de la mosca adulta.
Gracias a importantes investigaciones realizadas sobre la familia de genes HOX, se han denido
varios hallazgos sobre las características, funciones y los mecanismos de regulación de esta
familia de genes conservados en el desarrollo, la enfermedad y la evolución (Gaunt and Gaunt
2016). Se ha descubierto que en Drosophila melanogaster, el conjunto de genes homeóticos
primarios, llamado complejo HOX, consta de ocho genes relacionados con el desarrollo de los
segmentos cefálicos, torácicos y abdominales (Morata 2001). Estos genes no están distribuidos
al azar en los cromosomas, se encuentran agrupados en el cromosoma 3 en dos complejos
génicos: el primero Complejo Antennapedia (C-ANT), que incluye desde la región proximal a
distal, y consta de 5 genes; el segundo Complejo Bithorax (C-BX), que consta de 3 genes, incluye
a Ultrabithorax (Ubx), abdominal-A (abd-A) y abdominal-B (Del Saz Soler 2018).
Figura 1. Estructura del gen HOX y la proteína codicada en los genomas eucariotas. Se observa el
gen HOX con sus dos exones, separados por un intrón; además se representa la proteína HOX con el
homeodominio. (modicado de Grier et al. 2005).
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El complejo bitórax (BX-C) marca la identidad de la porción del cuerpo de Drosophila melanogaster,
mientras que los genes abd-A son responsables de la identidad especíca de los parasegmentos
7 a 9 y también son necesarios para el correcto desarrollo de los parasegmentos 10 a 13. Los
parasegmentos son surcos que marcan las áreas corporales mediante la acción de genes de la
regla par (Busturia et al. 1989). Si se considera que los genes homeóticos son responsables de
otorgar la identidad de segmentos o determinar el desarrollo del plan corporal, es indudable
que cuando en estos genes ocurren mutaciones, se inactivan o se expresan en lugares inusuales
causando que segmentos del cuerpo adquieran nuevas o distintas identidades. Por ejemplo,
la mutación del gen Ultrabithorax determinará que pequeñas estructuras llamadas halterios
que son las responsables de ayudar a mantener el equilibrio de la mosca, se conviertan en un
segundo conjunto de alas ubicadas detrás del par normal (Del Saz Soler 2018).
Genes Hox en el ser humano
Se ha conrmado que un gen HOX humano puede sustituir a su equivalente de la mosca, sin
embargo, es importante recordar que el desarrollo de un órgano es mucho más complejo y
es el resultado de muchas interacciones entre genes (Castagnino 2004). La superfamilia de
genes HOX, codican para una gran variedad de homeoproteínas que actúan como factores
de transcripción. El homeodominio de los genes HOX puede unirse a secuencias especícas
Figura 2. Genes HOX en la mosca Drosophila melanogaster y en el ser humano. Posición de los genes HOX
a lo largo del cromosoma y la correspondiente zona del cuerpo donde se expresan. (Modicado de Grier
et al. 2005).
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de ADN en sus genes blanco y regular su expresión (López-Romero et al. 2015). Estas proteínas,
se originan o están codicadas por una secuencia génica común de 180 pares de bases que
presentan un dominio de unión de tipo hélice-vuelta-hélice, conformado por 61 aminoácidos
que permite su unión al ADN; determinando la activación o represión de genes (Saha et al. 2017).
En el genoma humano, de acuerdo a la semejanza de secuencia y la similitud de ubicación en el
cromosoma, los 39 genes pertenecientes a la familia HOX están distribuidos en cuatro grupos:
HOXA, HOXB, HOXC y HOXD, ubicados en distintos cromosomas:7p15, 17q21.2, 12q13, 2q31,
respectivamente (Paco 2020), tal como se puede observar en la gura 2. Cada grupo presenta
de 9 a 11 genes que se alinean en 13 grupos parálogos, (HOX1 a HOX13) según la similitud de
secuencia y la posición dentro del grupo (Rux and Wellik 2017).
Además de activarse durante el desarrollo embrionario, los genes HOX se expresan en diversos
tejidos adultos, implicados en una variedad de rutas biológicas que incluye la homeostasis,
diferenciación celular y el mantenimiento de la función orgánica; sin embargo, sus funciones
no han sido totalmente denidas y aún queda mucho por investigar; en relación a los estudios
realizados en estos genes, se ha determinado que existen diferencias en los patrones de
expresión en cáncer de mama, próstata, hígado, cabeza y cuello, leucemia, y otros. Sin embargo,
el mecanismo molecular exacto por el cual estos cambios ocurren, no se conocen con precisión
(Platais et al. 2018). En un estudio de cáncer de cuello uterino se determinó la expresión alterada
de 4 grupos HOX en comparación con muestras histopatológicamente normales (Saha et al.
2017).
Desregulación de genes Hox y cáncer
El cáncer se caracteriza por un crecimiento celular incontrolado, cuya base es genética, las
células se multiplican, aunque el organismo no precise de ellas, surge luego de sucesivos estados
precancerosos por los cuales atraviesan generaciones de células (Soliz 2011). La prevalencia de
cáncer se incrementa constantemente, según la NCI (Nationan Cancer Institute) alrededor del
39.5% de habitantes recibirán un diagnóstico de cáncer en algún momento de su vida (2020)
y según la OMS (2020) una de cada 12 mujeres enfermará de cáncer de mama a lo largo de su
vida. Es así que el cáncer constituye la segunda causa de muerte en el mundo, después de las
enfermedades cardiovasculares; las principales razones de muerte por cáncer corresponden a la
invasión y metástasis (Paco et al. 2020).
Los genes HOX son responsables de la diferenciación celular normal y el mantenimiento de
células diferenciadas, por ello, su desregulación permite la transformación celular o la progresión
tumoral (López-Romero et al. 2015). Se ha identicado también que todo el locus HOXC está
asociado a una gran cantidad de tipos de cáncer tales como sarcoma, glioblastomas, pulmón,
vejiga, melanomas y carcinomas transicionales (Cantile et al. 2009) es así que la expresión anormal
de los genes HOX está típicamente asociada con oncogénesis y puede variar de acuerdo con
el tipo histológico y la etapa de progresión del cáncer, incluida la metástasis (López-Romero et
al. 2015).
La desregulación de los genes HOX en procesos tumorales ocurre debido a múltiples factores:
la dominancia genética, la desregulación epigenética y la desregulación espacio temporal
diferente al de los tejidos y órganos normales (Hu et al. 2023). Su expresión anormal puede
afectar la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, la motilidad, la angiogénesis, la
autofagia y la señalización del receptor celular; en general la alteración del nivel de expresión
relacionado con la región cromosómica puede conducir a enfermedades y defectos del
desarrollo, especialmente cáncer humano (Feng et al. 2021).
Mutaciones de los genes HOX, pueden activar o inhibir diferentes procesos celulares: alterando su
expresión normal, comprometiendo mecanismos reguladores relacionados con la homeostasis
del tejido adulto normal, el mantenimiento y la activación del proceso de autorrenovación
de células madre, ocasionando la transformación celular maligna, por lo tanto, se asocia con
diferentes tipos de cáncer incluidos: pulmón, próstata, mama, colon, vejiga y tiroides (Paco et
al. 2020).
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Existe evidencia cientíca que demuestra su participación en procesos neoplásicos: estudios
realizados por Saha y colaboradores, determinaron la expresión desregulada de genes
pertenecientes a la familia HOXC, particularmente HOXC4 a HOXC9, HOXC11 y HOXC13,
presentándose un incremento en el tamaño de los tumores sólidos, excepto en cánceres de
ovario (Saha et al. 2017). Por el contrario, en el cáncer de ovario, las mutaciones expresas de los
genes HOX, determinaron un incremento de la expresión del gen cuando comúnmente ésta es
baja en los tejidos normales, o como una expresión de novo cuando comúnmente no se expresa
en los tejidos sanos. Una característica distintiva del cáncer inuenciado por los genes HOX, es la
inamación, debido a que las células cancerosas estimulan la proliferación celular anormal, este
movimiento celular promueve los procesos de migración e invasión que dependen del suministro
de enzimas que degradan la matriz, como las metaloproteinasas, grupo de enzimas que pueden
descomponer proteínas, como el colágeno, que normalmente se encuentran en los espacios
intercelulares. Es así que, la división celular descontrolada que marca el inicio del cáncer implica
no solo la alteración de la proliferación celular y la resistencia a la apoptosis, sino también cambios
en el metabolismo energético para impulsar el crecimiento y la división celular (Paco et al. 2020).
Especícamente mutaciones en el gen HOXC6 inactivaría sus funciones como supresor tumoral;
la metilación del promotor y/o una mutación somática, serían la causa principal de la inactivación
del gen y la desregulación de sus funciones. afectando las vías de diferenciación, proliferación,
crecimiento y renovación celular normal (Guerrero-Preston et al. 2014). El gen HOXC6, estaría
involucrado en varios tipos de cáncer, incluidos el cáncer de pulmón, osteosarcoma y el cáncer
de mama; además el silenciamiento del gen HOXC6 llevaría a la inhibición de la proliferación
celular anormal y la promoción de la apoptosis en células malignas (Zhang et al. 2018).
En relación con lo anterior, el gen HOXC6 interviene en el desarrollo del linfoma, estimula
la proliferación de células de cáncer gástrico al actuar como un oncogén; sin embargo, la
disminución de su expresión llevaría a una menor proliferación de ciertas células cancerosas,
un estudio determinó que con la isoforma HOXC6-1, no existieron efectos estadísticamente
signicativos en la migración, la invasión, la apoptosis o la proliferación cuando se reguló a la
baja (Lin et al. 2020).
En el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), se demostró que el factor de transcripción,
homeobox C6 (HOXC6), estaba sobreexpresado siendo esencial para el crecimiento tumoral y
la metástasis; por el contrario, su inhibición bloqueaba el crecimiento y la metástasis del tumor
PDAC. El mecanismo responsable incluyó la activación transcripcional de la quinasa MSK1
(serina/treonina) promotora de tumores y la inhibición de la subunidad B reguladora de la
proteína inhibidora de tumores PPP2R2B (Malvi et al. 2023).
La familia de genes HOXA participan en la regulación de la transcripción y la iniciación y
progresión del cáncer, se ha demostrado que el gen HOXA1 presentaba niveles altos de
expresión en el cáncer de mama y además se relacionó con un mal pronóstico y progresión
tumoral descontrolada. HOXA5 inhibe la vía Wnt/β-catenina y suprime la invasión, proliferación
y neoplasia de las células de cáncer de cuello uterino. El gen HOXA7 aumentó en el carcinoma
hepato celular (CHC), mientras que su disminución inhibió la proliferación celular del CHC
(Xiulin et al. 2022). Estudios realizados por Dang y colaboradores determinaron, la expresión
elevada del gen HOXA7 en metástasis de ganglios linfáticos, metástasis a distancia, mala
diferenciación tumoral, estadio TNM alto y mal pronóstico en pacientes con cáncer colorrectal
(CCR), adicionalmente se demostró que la sobreexpresión del gen HOXA7 estaba asociada
con mutación KRAS, promoviendo invasión y metástasis en pacientes con CRC al regular
positivamente la expresión de CXCL1(ligando 1 de quimiocina) (Dang et al. 2022).
De igual manera, la expresión del gen HOXA9 era responsable de promover o inhibir la progresión
de tumores a través de diferentes mecanismos, según el momento del ciclo celular y el tipo
de tumor. Se determinó la metilación del promotor de HOXA9 en tumores de células renales
(RCT), y una mayor expresión de HOXB9 se asoció con un peor pronóstico en el carcinoma
suprarrenocortical. En el cáncer gástrico, el HOXA10 regulado positivamente promovió la
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transcripción de TGFB2, lo que desencadenó la activación de la señalización de TGFβ/SMAD y
condujo a una metástasis pulmonar acelerada(Zheng et al. 2022).
El control epigenético de los genes HOX mediante la metilación del ADN constituye un
componente importante en la regulación de su expresión, los mecanismos principales incluyen
la regulación mediada por la ADN metiltransferasa (DNMT); la metilación de histonas, que
median la metilación del ADN responsable de regular los genes HOX; y los lncRNA (ARN no
codicantes de cadena larga) que median la metilación del ADN responsable de regular los
genes HOX (Hu et al. 2023).
Las DNMT de citosina-5 pueden catalizan la adición de ungrupo metiloal ADN del genoma
completo, además algunasmacromoléculas biológicas, como las proteínas yel ARN, pueden
interactuar con las DNMT en sitios especícos y mediar en la metilación del ADN. La metilación
del ADN mediada por lncRNA permite que las ADN metiltransferasas interactúen entre sí
y cooperen en la represión de los genes HOX al facilitar la unión de las DNMT a promotores
especícos (Hu et al. 2023).
La metilación de los genes HOX está relacionada con la activación del oncogén HOX y el
silenciamiento de los objetivos del gen HOX que actúan como supresores de tumores. En
investigaciones realizadas, en términos de desarrollo del cáncer se encontró que el gen HOXA1
hipermetilado facilitó la progresión temprana del cáncer de mama (Hu et al. 2023); la región
CpG de los genes HOX hipermetilada promovió el desarrollo del linfoma no Hodgkin (Espín-
Pérez et al. 2022), mientras que los promotores de HOXB5 y HOXB7 hipometilados debido a la
deciencia de la enzima ADN metiltransferasa, incrementó el riesgo de metástasis del cáncer de
pulmón de células pequeñas (Na et al., 2022).
Lametilación del ADN es esencial para mantener el nivel de expresión del gen HOXA5 durante
todo el desarrollo embrionario, la hipermetilación de la isla CpG en la región HOXA5, produce
su expresión negativa lo que produce la expansión clonal de células cada vez más aberrantes
durante la tumorigénesis en una variedad de procesos malignos; por ejemplo se asocia con
etapas tempranas del cáncer colorrectal y con tejidos menos invasivos, lo cual reeja una
correlación negativa o positiva entre el grado de metilación del gen HOXA5 yla malignidaddel
tumor (Fan et al. 2022).
Investigaciones recientes han destacado la importancia de los lncRNA en el desarrollo y
la progresión del cáncer ya que sus expresiones aberrantes, niveles elevados y funciones de
supresor y promotor de tumores se reejan en varios carcinomas (Zhang et al. 2022). HOXB-AS1
un lncRNA importante ha sido evaluado por su papel oncogénico en el mieloma múltiple, el
cáncer de endometrio y el glioma. Se encontraron niveles elevados de expresión de HOXB-
AS1 en mieloma y cáncer de endometrio, de igual manera, niveles regulados positivamente de
HOXB-AS1 en células de glioblastoma estaban directamente relacionados con la supervivencia
del paciente, ya que su silenciamiento permitió la inhibición de la proliferación celular y la
estimulación de la apoptosis del glioblastoma (Chen et al. 2022).
Genes Hox como objetivos terapéuticos
Es indiscutible la función de los genes HOX en el desarrollo del cáncer, ya que alteraciones de
su expresión permite la proliferación celular descontrolada, esta desregulación está asociada
con numerosas neoplasias malignas humanas, adicionalmente, permite la invasión y metástasis
tumoral, lo que provoca un cáncer mortal; si se logra descifrar la estructura y composición a
profundidad de estos genes, el mecanismo de activación como oncogenes o supresores de
tumores contribuiría a dilucidar la función de los genes HOX en el desarrollo de procesos
neoplásicos.
Controlar la expresión de los genes HOX, podrían representar una estrategia prometedora
para prevenir la invasión y la metástasis y disminuir el número de muertes relacionadas con el
cáncer. La detección temprana de mutaciones en los genes HOX. podrían ayudar a prevenir el
Importancia de los genes HOX en enfermedades humanas
Serrano 2023
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desarrollo del cáncer, de igual manera, un diagnóstico precoz de procesos tumorales disminuiría
la mortalidad por esta enfermedad.
Conclusiones
Los genes HOX, codican proteínas que actúan como factores de transcripción especícos, que
regulan importantes procesos biológicos en etapas tempranas del desarrollo embrionario, y son
necesarios para el control de la proliferación celular descontrolada, apoptosis y diferenciación
celular.
La desregulación de la expresión de genes HOX, está estrechamente relacionada con la aparición
de diversas enfermedades humanas y se destaca su participación en la génesis del cáncer mortal.
La metilación anormal del ADN está asociada en gran medida con la expresión aberrante de los
genes HOX, implicados en una amplia gama de enfermedades humanas, incluido el cáncer.
El conocimiento de la estructura de los genes HOX, predecir las proteínas resultantes y analizar
alteraciones en su expresión, permitirá abrir las puertas a la búsqueda de nuevos marcadores
moleculares en procesos neoplásicos y el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para
tratar procesos malignos.
Silenciar o inactivar los genes HOX del desarrollo, que se activan de manera anormal en células
tumorales, representaría una importante estrategia para prevenir que los tumores malignos
crezcan y se conviertan en una amenaza para la vida.
Conicto de intereses y contribución de autores
La autora declara que no existe ningún conicto de intereses.
CP: concepción y diseño del estudio, revisión, análisis e interpretación de datos, redacción del
manuscrito.
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