Análisis retrospectivo de biomarcadores asociados con la mortalidad en pacientes con COVID-19.

Introducción

La infección por SARS-CoV-2 presenta un amplio espectro de síntomas. Entre el 20% al 26% de los pacientes con neumonía por SARS-CoV-2 desarrollan cuadros críticos que requieren hospitalización y asistencia respiratoria mecánica invasiva. La tasa de mortalidad en estos casos es variable, oscilando entre el 26% al 61,5% (Huang et al. 2020; Zhou et al. 2020; Yang et al. 2020; Guan et al. 2020; Liao et al. 2020; Varikasuvu et al. 2021).

Se han identificado diversos factores de riesgo asociados a la mortalidad, entre ellos la insuficiencia respiratoria aguda al inicio del cuadro, el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), el uso de ventilación mecánica invasiva o no invasiva, la insuficiencia renal aguda, la linfopenia, la inmunosupresión y un valor de dímero D superior a 1000 ng/ml o 1 mg/L (Muñoz-Rodríguez et al. 2021; Soto et al. 2022; Cueto-Manzano et al. 2021; Bahl et al. 2020; Baek et al. 2021).

La detección temprana de pacientes en riesgo de progresión de la enfermedad es una prioridad en el manejo de la COVID-19. Los marcadores de coagulación han demostrado valor pronóstico (Liao et al. 2020; Zhou et al. 2020), destacándose el dímero D, un producto de degradación de la fibrina que se utiliza para diagnosticar un estado protrombínico. Estudios han demostrado que los niveles de dímero D son significativamente más elevados en pacientes con COVID-19 grave en comparación con aquellos con formas no severas (Lippi y Favaloro 2020).

Esto sugiere que su concentración elevada podría ser un indicador útil para identificar rápidamente a pacientes con alto riesgo de complicaciones pulmonares y tromboembolismo venoso, permitiendo la implementación temprana de terapias adyuvantes efectivas (Paliogiannis et al. 2020).

Estudios previos han demostrado que los niveles de dímero D se elevan en casos graves de neumonía y que este marcador se asocia con un mayor riesgo de mortalidad en adultos hospitalizados con COVID-19. Sin embargo, su papel pronóstico en pacientes críticos con neumonía por SARS-CoV-2 aún no ha sido completamente esclarecido.

Por lo tanto, este estudio retrospectivo tuvo como objetivo evaluar si la elevación del dímero D al ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) constituye un factor de riesgo de mortalidad en pacientes críticos con neumonía por SARS-CoV-2.

Materiales y métodos

Se realizó un análisis retrospectivo para estudiar la relación entre la elevación del dímero D y la mortalidad en pacientes con neumonía por SARS-CoV-2. El estudio se llevó a cabo en una UCI de 18 camas, de una institución privada de segundo nivel de atención, ubicada en la ciudad de Quito, Ecuador. Una institución sanitaria de segundo nivel de atención que prestó su contingencia durante la pandemia de COVID-19.

Las aprobaciones éticas para el protocolo y el estudio fueron otorgadas por el Comité de Ética de la Investigación en Seres Humanos (CEISH) de la Pontificia Universidad Católica del Ecuador con código de autorización EO-154-2022, el 16.03.2023, oficio CEISH-180-2023 del 22-03-2023.

Participantes: Se incluyó la información de 87 pacientes que presentaron neumonía debido al virus de SARS-CoV-2, confirmado por reacción de cadena de polimerasa en tiempo real (qPCR) de muestras de hisopado nasal o aspirado traqueal. Se incluyó la información de los pacientes que ingresaron a la UCI entre el 1 de febrero de 2021 al 31 de julio de 2021. Se excluyeron a pacientes con una prueba negativa de SARS-CoV-2, mujeres embarazadas, pacientes que fallecieron por cualquier causa dentro de las primeras 48 horas de ingreso a UCI, pacientes con diagnóstico previo de cáncer, neoplasias hematológicas, enfermedad hepática crónica, síndrome coronario agudo, cirugía o trauma en los últimos 30 días.

Recolección de datos: Se recopiló información sobre 61 variables por paciente reclutado, incluyendo datos demográficos, comorbilidades cardiovasculares y no cardiovasculares, tratamiento, manejo durante la hospitalización, resultados de laboratorios, estudios de imagen y desenlaces. La recolección de los datos se realizó por los investigadores a través de una hoja electrónica en el programa de Excel de Microsoft.

Evaluación de parámetros: Los análisis de laboratorio fueron realizados por el laboratorio de la institución, utilizando los ensayos estandarizados del hospital. Se analizaron biomarcadores obtenidos de las historias clínicas, incluyendo parámetros hematológicos como el recuento de leucocitos, neutrófilos, plaquetas y el volumen plaquetario. Adicionalmente, se calculó el índice neutrófilo/linfocitos, el recuento de plaquetas.

Los biomarcadores de coagulación evaluados incluyeron el dímero D, el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial. Entre los biomarcadores inflamatorios se analizaron la proteína C reactiva, la ferritina, la interleucina 6, la procalcitonina y el lactato deshidrogenasa (LDH). Además, se incluyeron a la creatinina sérica como biomarcador de función renal, las bilirrubinas totales como biomarcador de función hepática y creatinquinasa como indicador de daño muscular o cardiovascular.

También, se registraron los resultados del estudio Doppler de miembros inferiores para trombosis venosa profunda, resultado de angiotomografía pulmonar computarizada para tromboembolia pulmonar.

Se registraron los peores datos de las primeras 48 horas considerando compromiso de la oxigenación con la peor relación PaO₂/FiO₂ y se clasificó como leve, moderada y grave.

La severidad clínica se evaluó mediante las escalas CURB-65, Charlson, SOFA, APACHE II y SAPS III. La severidad imagenológica se clasificó de acuerdo con CO-RADS. Además, se registraron criterios diagnósticos de SDRA, sepsis, shock séptico y lesión renal aguda. Para la evaluación de eventos trombóticos y coagulación se consideraron el puntaje ISTH para coagulación intravascular diseminada, la escala de Wells y el Revised Geneva Score para tromboembolismo pulmonar.

En el tratamiento inicial, de las primeras 48 horas, se registró el uso de ventilación mecánica invasiva, posición prona, uso de vasoconstrictores, uso de antimicrobianos, uso de corticoides, uso de tocilizumab, uso de anticoagulación total, fecha de ingreso al hospital, fecha de ingreso a UCI, fecha de egreso de UCI, fecha de egreso del hospital, condición al egreso de UCI (vivo/fallecido), condición egreso de hospital vivo o muerto.

Análisis estadístico: Las variables categóricas fueron expresadas como porcentajes. Se construyó un modelo de regresión logística, donde la variable dependiente fue la mortalidad. De acuerdo con el estadístico Z y un nivel de significancia del 5%, se identificó una variable independiente que contribuyó significativamente con el modelo de mortalidad propuesto.

Las variables continuas se expresaron como medianas con rango interquartil [25-75]. Para establecer los factores de riesgo de mortalidad se definieron dos grupos: vivos y fallecidos. Para determinar las variables de mayor impacto en la mortalidad, en el caso de variables numéricas se utilizó la prueba de U de Mann-Whitney, para establecer diferencias significativas al 5% entre los grupos de mortalidad y supervivencia y chi-cuadrado al mismo nivel de significancia. El análisis estadístico fue realizado con RStudio® versión 2024.12.1 y JAMOVI®.

Resultados

Características demográficas y clínicas de los participantes: Se incluyeron un total de 87 pacientes con prueba positiva para SARS-CoV-2. La mayoría correspondió al sexo masculino (77%), mientras que las mujeres representaron el 23% de la cohorte. La población analizada incluyó pacientes supervivientes y fallecidos. Entre los hombres supervivientes (82,4%), la mediana de edad fue de 59 años (rango intercuartílico [RIC]: 43,5–68,5) y el índice de masa corporal (IMC) fue de 27,5 kg/m² (24,9–30,4). En contraste, en el grupo de hombres fallecidos (69%), la mediana de edad fue de 65 años (52–73) y el IMC de 27,1 kg/m² (24,5–31).

Las comorbilidades más frecuentes variaron según la supervivencia. En los pacientes supervivientes, la obesidad fue la comorbilidad más prevalente (35,3%), seguida de hipertensión arterial (19,6%) y diabetes mellitus (13,7%). En el grupo de pacientes fallecidos, la prevalencia fue similar para obesidad (36,1%), seguida de hipertensión arterial (30,6%) y diabetes mellitus (13,9%). Únicamente un paciente fallecido presentó enfermedad pulmonar obstructiva crónica. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos.

La Tabla 1 resume las variables analizadas, incluidos biomarcadores y tratamientos administrados en pacientes supervivientes y fallecidos.

Entre las complicaciones registradas al ingreso, 70 pacientes presentaron síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (80,5%). De estos, 10 pacientes presentaron SDRA grave (14,3%), 43 SDRA moderado (61,4%) y 17 SDRA leve (24,3%). Además, 86 pacientes presentaron criterios de sepsis (98,9%), 40 shock séptico (46,0%), 14 lesión renal aguda (16,1%), 24 trombosis venosa profunda (27,6%) y 9 tromboembolia pulmonar (10,3%).

Respecto al tratamiento inicial durante las primeras 48 horas, 50 pacientes recibieron ventilación mecánica invasiva (57,5%), 18 tocilizumab (20,7%), 81 corticoides (93,1%), 40 vasopresores (46,0%), 74 antimicrobianos (85,1%), 39 anticoagulación terapéutica (44,8%) y 43 ventilación en posición prona (49,4%). La comparación entre pacientes supervivientes y fallecidos se presenta en la Tabla 1.

La mediana de estancia en la UCI fue de 17 días (RIC: 9–23,5). En total, 36 pacientes fallecieron en la UCI, lo que correspondió a una mortalidad del 41,4%. Entre los pacientes que no requirieron intubación, fallecieron 7 individuos, lo que representó una mortalidad del 8,0% en este subgrupo.

Todas las variables fueron sometidas a un análisis bivariado. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en seis variables: SDRA, shock séptico, lesión renal aguda, uso de ventilación mecánica invasiva, uso de antimicrobianos y presencia de trombosis venosa profunda. Estas variables fueron incluidas en un análisis multivariable, en el cual únicamente la lesión renal aguda mostró asociación estadísticamente significativa con la mortalidad (Z = 2,43; p = 0,015; OR = 7,18; IC95%: 1,46–34,51).

Análisis de biomarcadores: El análisis estadístico mostró diferencias significativas estadísticamente en los valores de creatinina sérica, tiempo de protrombina, plaquetas y PaO₂/FiO₂ en el grupo de vivos y muertos como se observa en la Tabla 1.

En los parámetros hematológicos, se observa una disminución significativa en el recuento de plaquetas en los pacientes fallecidos en comparación con los sobrevivientes. Sin embargo, en los biomarcadores de coagulación, el tiempo de protrombina fue significativamente más prolongado. En nuestra cohorte, el 39% de los pacientes hombres vivos y muertos presentaron niveles del dímero D por encima del valor referencial (0-0,5 µg/ml) esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Esto indica que la distribución de valores fue heterogénea y no estuvo sesgada hacia valores elevados.

El 51% de los pacientes hombres vivos y muertos, presentó niveles de creatinina sérica superiores a los valores referenciales, con una diferencia estadísticamente significativa respecto a los valores establecidos (p=0,03). En este grupo de pacientes, el 74% permaneció más de 10 días en UCI y el 50% de este grupo falleció. La elevación de creatinina sérica se asoció con comorbilidades como obesidad (32%), diabetes mellitus (18%), hipertensión arterial (18%) y enfermedad renal crónica (12%).

Discusión y conclusiones

Diversos estudios han demostrado que el impacto de la COVID-19 en la población latinoamericana tiende a ser mayor en hombres, tanto en términos de severidad clínica como en los niveles de biomarcadores (Cañón-Estrada et al. 2025; Estenssoro et al. 2021). En nuestro estudio, se observó un predominio de pacientes hombres que ingresaron a la UCI, lo que explica por qué la mayor parte de los datos analizados correspondieron a este grupo de pacientes. Esta tendencia también se refleja en otros estudios como el de Bhatraju et al. (2020), con 24 pacientes críticos, reportaron una edad media de 64 años y un 63% de sexo masculino. Mientras que Yang et al. (2020), encontraron una edad media de 59,7 años y un 67% de hombres. En coherencia con lo anterior, en Latinoamérica, el estudio de Estenssoro et al. (2021), que incluyó 1909 pacientes críticos con ventilación mecánica invasiva, reportaron una edad mediana de 62 años [IQR 52-70], con predominio masculino (67,8%).

En la cohorte analizada, la comorbilidad más frecuente fue la hipertensión arterial, este hallazgo coincide con el estudio de Estenssoro et al. (2021) y Henríquez et al. (2022), aunque contrasta con otros estudios donde la diabetes mellitus fue la condición predominante (Bhatraju et al. 2020; Yang et al. 2020). En cuanto a la severidad clínica, la mayoría de los pacientes presentó escores moderados según la escala APACHE II, con valores inferiores a la reportada por Yang et al. (2020) con una mediana de APACHE II de 17 puntos [IQR 14-19], y Estenssoro et al. (2021) con una mediana de APACHE II de 15 [IQR 10-20]. No obstante, este valor es concordante con los hallazgos de Beigmohammadi et al. (2022), que encontraron un APACHE II de 9,5±5,1 en los sobrevivientes. La mayoría de los casos ingresaron con un diagnóstico de SDRA, predominando la forma moderada, lo que coincide con lo descrito por diferentes autores que reportan tasas entre 67% y 87,6% en pacientes críticos con COVID-19 (Estenssoro et al. 2021, Yang et al. 2020).

Por otro lado, aproximadamente la mitad de los pacientes presentó shock séptico al ingreso a la unidad. En contraste, Abumayyaleh et al. (2021), reportaron un 11% de sepsis entre 5837 pacientes con COVID-19, según los criterios de SEPSIS-3. Mientras que Bhatraju et al. (2020) indicaron que el 71% experimentaron hipotensión y la necesidad de uso de vasoactivos. A nivel regional, Estenssoro et al. (2021) reportaron que un 79,3% de pacientes tenían criterios de shock séptico.

Como terapia, aproximadamente la mitad de los pacientes usaron ventilación mecánica invasiva, con ventilación en posición prona. Casi todos los pacientes fueron tratados con corticoides y antimicrobianos. Estudios similares reportan un uso de ventilación mecánica invasiva del 42% al 75 %, ventilación en posición prona del 12% al 28 %, vasoconstrictores del 35% al 73 %, y corticoides del 58% (Yang et al. 2022; Bhatraju et al. 2020). Específicamente, Estenssoro et al. (2021) reportaron que un 61,6% se colocaron en posición prona y la administración de vasopresores en el 49,2% de los pacientes.

Estas características clínicas y terapéuticas permiten contextualizar la complejidad de los pacientes críticos en nuestra cohorte. En ese mismo contexto, se evaluó la frecuencia de eventos tromboembólicos, al ingreso, un valor inferior a 5 en el índice de ISTH no sugería la presencia de coagulación intravascular diseminada manifiesta. Sin embargo, los índices de Wells y Geneva clasificaron a estos pacientes en un riesgo moderado-alto de presentar tromboembolismo venoso. En este estudio, un tercio de los pacientes tuvieron evidencia de trombosis venosa profunda (TVP) al ingreso a la unidad y un 10% aproximadamente tuvieron evidencia de embolismo pulmonar (TEP). A pesar de la administración de profilaxis anticoagulante, la tasa de tromboembolismo venoso en pacientes críticamente enfermos varía entre 25% y 69%, mientras que la incidencia de TEP varía entre 2,8% a 23% (Ali y Spinler, 2021). Nopp et al. (2020) realizaron un estudio de prevalencia en donde los datos son consistentes con los hallazgos de este estudio, donde la prevalencia de tromboembolismo venoso en pacientes críticos alcanzó el 23% y la de embolismo pulmonar el 14%.

Los biomarcadores son una herramienta necesaria para el personal de salud como guía, apoyo y monitoreo para el diagnóstico y pronóstico de la enfermedad. Estudios han identificado a diferentes biomarcadores asociados con pacientes hospitalizados por COVID-19 facilitando el manejo de la enfermedad (Malik et al. 2021).

En este contexto, nuestro estudio analizó el dímero D como biomarcador de coagulación asociado a procesos trombóticos. Diversos estudios han encontrado que los niveles elevados de dímero D, en pacientes con COVID-19, se asocian con el diagnóstico, pronóstico y desenlaces clínicos. De hecho, Ahirwar et al. (2022) evaluaron diferentes biomarcadores y determinaron que el dímero D plasmático es el mejor biomarcador temprano para predecir la mortalidad en pacientes con COVID-19.

En particular, los pacientes en estado crítico o aquellos que fallecen presentan concentraciones significativamente más altas de dímero D en comparación con aquellos que experimentan síntomas más leves. Además, la enfermedad grave por SARS-CoV-2 se asocia a la presencia de coagulopatía y coagulación intravascular diseminada y que valores superiores a 1 ug/ml de dímero D se relaciona con una mayor mortalidad (Wang et al. 2020). Por ejemplo, Estenssoro et al. (2021) encontraron una mediana de dímero D de 1,13 mg/L [IQR 0.56-3.08], un Hazard ratio de 1,02 (1,01-1,03) como predictor de mortalidad.

En el seguimiento realizado por un estudio prospectivo se evidenció que la mitad de los pacientes que presentaron niveles elevados de dímero D tuvieron un desenlace fatal (Gonçalves et al. 2021). En estudios retrospectivos hallaron niveles elevados de dímero D en los pacientes fallecidos respecto a los sobrevivientes. Sin embargo, en los resultados estadísticos, no encontraron asociación independiente entre los niveles de dímero D y la mortalidad. Cabe mencionar que la falta de estandarización de la medición del dímero D continúa representando una limitación como lo resalta Lippi et al. (2023). Las unidades de medida y los puntos de corte varían entre estudios. Por ejemplo, puntos de corte de diagnóstico del dímero D muy elevados podrían estar influenciados por factores demográficos, clínicos y metodológicos.

En un metaanálisis se concluyó que la mitad de los artículos publicados asociaron los niveles del dímero D elevados con el fallecimiento de los pacientes con COVID-19 (Malik et al. 2021). No obstante, existe consenso en que el aumento del dímero D es frecuente en pacientes con COVID-19, predice la gravedad clínica, permanece elevado en pacientes COVID prolongado e incluso se ha sugerido como un indicador de riesgo de trombocitopenia y trombosis inducidas por la vacunación contra la COVID-19 (Lippi et al. 2023; Townsend et al. 2021). Sin embargo, aunque la detección del dímero D puede favorecer al diagnóstico y tratamiento, la heterogeneidad de la información obtenida en nuestro estudio limita su incorporación como biomarcador definitivo para el seguimiento de pacientes con COVID-19.

Aunque el objetivo inicial fue evaluar el dímero D, los hallazgos más significativos se observaron al analizar la creatinina sérica. Este marcador clásico del daño renal ha sido asociado a la disfunción renal. Niveles elevados de creatinina, al ingreso e incluso dentro de las primeras 24 horas, se relacionan significativamente con la presencia de lesión renal aguda (IRA) y con mayor riesgo de mortalidad (Alfano et al. 2021). De hecho, en un estudio retrospectivo, con pacientes hospitalizados con COVID-19 que determinaba los parámetros renales, se observó una asociación entre los niveles de creatinina elevados y mayor probabilidad de muerte (Sjöström et al. 2023; Malik et al. 2021).

En este estudio se observó una posible relación entre la presencia de lesión renal aguda al ingreso de pacientes críticos con neumonía por SARS-CoV-2 y el incremento de la mortalidad. Yang et al. (2020) reportaron que el 29 % de los pacientes con neumonía por SARS-CoV-2 presentaron lesión renal aguda (IRA) al ingreso a la UCI. Asimismo, Ferrando et al. (2020) determinaron que los pacientes críticos que desarrollaron IRA presentaron una mayor probabilidad de muerte en comparación con aquellos que no la desarrollaron (OR = 2,468; IC95%: 1,628–3,741), hallazgo que coincide con los resultados de este estudio. Del mismo modo, Henríquez et al. (2022) evidenciaron un mayor riesgo de mortalidad en pacientes que requirieron terapia de reemplazo renal (OR = 9,0; IC95%: 2,37–34,42), resultados que respaldan lo observado en nuestra cohorte. Además, otros estudios han relacionado el compromiso renal con la necesidad de diálisis en pacientes con COVID-19 ingresados en unidades de cuidados intensivos (Biekelo et al. 2021).

En este contexto, resulta pertinente determinar la mortalidad de los pacientes críticos con neumonía por SARS-CoV-2. Este desenlace varía considerablemente según la gravedad de los pacientes, así como factores económicos y sociales. Bahl et al. (2020), en una cohorte de 1461 pacientes hospitalizados en Estados Unidos de América, reportaron una mortalidad del 22,38%. Mientras que, en España, el estudio publicado por Muñoz-Rodríguez et al. (2021), en pacientes con neumonía por COVID-19, encontraron una mortalidad del 12,50% en pacientes no hospitalizados y del 29,80% en hospitalizados.

Los estudios en Latinoamérica reflejan realidades sanitarias y económicas diferentes a las de países de ingresos altos. En México, por ejemplo, se ha reportado una mortalidad del 38% en pacientes hospitalizados con COVID-19 (Cueto-Manzano et al. 2021). En Brasil, Marcolino et al. (2021) reportaron una mortalidad intrahospitalaria de 22% en pacientes con COVID-19. En el caso de pacientes críticos, los reportes de mortalidad hospitalaria presentan valores altamente variables que oscilan entre el 10% hasta 62 % dependiendo de la región y país analizado. Así, en Argentina identificaron pacientes con ventilación mecánica invasiva y una mortalidad hospitalaria del 57,7% (Estenssoro et al. 2021). En Colombia, se evidenció una mortalidad en pacientes con ventilación mecánica invasiva de 63,6% (Henríquez et al. 2022), lo que coincide con la mortalidad del grupo de pacientes ventilados en este estudio.

El estudio presenta algunas limitaciones. En primer lugar, fue realizado en un solo centro, correspondiente a un hospital de segundo nivel que brindó atención durante la fase final de la pandemia. Además, el periodo de estudio coincidió con una etapa en la que el número de pacientes graves fue menor, posiblemente debido al avance de la vacunación. Esto pudo influir en el tamaño reducido de la muestra en comparación con otros estudios.

Los hallazgos sugieren una posible relación entre lesión renal aguda y un incremento de la mortalidad de los pacientes. Además, se evidenciaron valores elevados de creatinina sérica en pacientes de edad avanzada y de sexo masculino. La frecuencia de TVP y TEP fue concordante con lo reportado en la literatura para este grupo de pacientes. Asimismo, la mortalidad observada en esta cohorte se encuentra dentro de lo reportado en estudios latinoamericanos. Sin embargo, a pesar del aumento del dímero observado en la práctica clínica, no se encontró una relación significativa entre la mortalidad y los valores elevados de dímero D al ingreso de los pacientes críticos con neumonía por SARS-CoV-2. Estos resultados difieren con lo reportado en otros estudios y evidencia la necesidad de estudios adicionales con la potencia estadística adecuada para dilucidar la heterogeneidad de los valores encontrados.

Agradecimientos

Este estudio no recibió financiamiento externo.

Contribuciones de los autores

FG: Concepción y diseño del estudio, análisis, redacción del borrador, supervisión. AZ: Análisis, redacción y edición del manuscrito final. AC, JJ, CC, WM, ET, EA, GF, FM, EP, GV: Recolección de datos, interpretación de datos, metodología.

Todos los autores contribuyeron a la revisión bibliográfica, revisaron y aprobaron el manuscrito final.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Referencias