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Detección de inhibidores de factores vii y ix
Mardones et al.
p-ISSN 2477-9113
e-ISSN 2477-9148
REVISTA ECUATORIANA DE MEDICINA Y CIENCIAS BIOLOGICAS
Volumen 38. No. 2, Noviembre 2017
Detección de inhibidores de factor viii y ix en pacientes que
reciben factores de coagulación liolizados como prolaxis o tratamiento
Detection of factor viii and ix inhibitors in patients
receiving lyophilized coagulation factors as prophylaxis or treatment
Marcela Mardones Montanares
1
, Francisco Pérez Pazmiño
1
, Marco Pino Bedón
1
1
Facultad de Medicina, Ponticia Universidad Católica del Ecuador. Quito, Ecuador.
*mmardones382@puce.edu.ec
doi.org/10.26807/remcb.v38i2.545
Recibido 9-01-2017 Aceptado 21-06-2017
RESUMEN.- Al paciente con hemolia se le administra como prolaxis o tratamiento el FVIII o FIX liolizado; en
ocasiones, el organismo lo reconoce como extraño y crea anticuerpos que neutralizan su efectividad. Son inhibidores
dependientes del tiempo y su aparición se ve inuenciado por predisposición genética. El objetivo de esta investiga-
ción fue determinar la frecuencia de los inhibidores de FVIII y FIX en 104 pacientes, de 1 a 59 años, que recibieron
factores liolizados comerciales. Se valoraron 34,6 % pacientes con hemolia “A” moderada; 23,08 % severa y 13,4
% leve; 2,88 % hemolia “B” moderada. Adicionalmente se incluyeron seis pacientes (5,77 %) con Enfermedad de
Von Willebrand que recibieron FVIII, en los que es probable que la efectividad del tratamiento con desmopresina no
fue la ideal. El 20,19 % recibió factor VIII pero no conocía el nombre de su patología. El 40,8 % de los resultados fue
positivo para la prueba Bethesda y cinco pacientes presentaron valores mayores a cinco unidades Bethesda, es decir
“altos respondedores”. Se evidenció la necesidad de practicar esta prueba como prueba de rutina, en los pacientes que
reciben seguido plasmas con factores liolizados.
PALABRAS CLAVES: anticuerpos, factores de coagulación, hemolia, inhibidores, prueba Bethesda.
ABSTRACT.- In hemophilia patients receiving factor VIII (FVIII) or factor IX (FIX), either as prophylaxis or treat-
ment, sometimes the immune system label them as foreign bodies with consequent antibody development which
reduce effectiveness. Those are time dependent inhibitors and are inuenced by genetics. The aim of the study was to
measure FVIII and FIX inhibitors presence in 104 patients, 1 to 59 years old, that had received commercial lyophilized
factors. Moderate hemophilia “A” was identied in 34,6 % of FVIII treatment patients, severe in 23,08 %, and mild
in 13,4 %. While moderate hemophilia “B” was present in 2,88 % of cases. In addition, six Von Willebrand’s disease
patients (5,77 %) receiving FVIII were included likely response to desmopressin treatment was not effective. The
20,29% of FVIII receiving patients were unable to name their pathology. The 40,8% of Bethesda tests were positive,
ve patients showed values above 5, that label them as “high respondents”. It is clear the need to perform Bethesda
test as routine test in patients receiving lyophilized plasm.
KEYWORDS: antibodies, clotting factors, hemophilia, inhibitors, Bethesda test.
INTRODUCCIÓN
En el año 2004, la Federación Mundial de Hemo-
lia registró 17 000 pacientes con hemolia en el
mundo. Se estima que en Latinoamérica existen de
1 000 a 3 000 pacientes con inhibidores de factores
VIII (FVIII) y IX; la hemolia severa es la que se
encuentra en el mayor número de estos pacientes.
En el año 2010, mediante el último censo del Minis-
terio de Salud Pública (MSP) y la Fundación Hemo-
fílica Ecuatoriana (FUNDHEC) se registraron 734
pacientes con hemolia. Esta enfermedad crónica
se conoce a nivel mundial, sin embargo, en Ecuador
solamente a partir del año 2006, se impulsa el estu-
Nota científica
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dio de la prevalencia de pacientes con hemolia, la
detección de personas portadoras de hemolia y el
adiestramiento en la práctica de técnicas de labora-
torio que mejorarán la calidad de vida del paciente.
Entre las primeras pruebas realizadas, se determinó
la presencia de anticuerpos generados a partir de la
transfusión con crioprecipitados y plasmas frescos
congelados que fueron los primeros productos te-
rapéuticos utilizados en pacientes con hemolia y
otras coagulopatías y que dejaron denitivamente
de ser utilizados en el año 2008, por el riesgo que
generaba a la salud el uso constante de estos pro-
ductos, dando paso al uso de plasmas liolizados.
El sistema inmune tiene un papel importante en la
formación de los inhibidores contra el factor VIII o
IX, además de la condición hereditaria presentada
en cada paciente. Los inhibidores son anticuerpos
del tipo IgG que se dirigen contra los dominios de
la molécula de FVIII: A1, C1 y C2. Una persona
con hemolia A puede crear inhibidores después de
la administración del tratamiento para remplazar el
factor carente. Veinticinco por ciento de las perso-
nas desarrollan inhibidores durante las primeras 75
exposiciones a los concentrados de factor, el ma-
yor riesgo de desarrollar inhibidores se encuentra
entre las primeras 10 a 20 dosis de tratamiento, lo
que signica que se presenta principalmente en ni-
ños con hemolia severa, aunque estos anticuerpos
pueden aparecer y desaparecer después de recibir el
tratamiento (Castillo 2012)
Los inhibidores de factor IX pueden ocasionar re-
acciones alérgicas y analácticas que no son produ-
cidas en hemolia A. La incidencia de hemolia B
es menor que la de hemolia A y se relaciona con la
presencia baja de inhibidores; sin embargo, su apa-
rición revela títulos altos, cuando se presenta positi-
vo para inhibidores. Los pacientes con hemolia B
con deleciones o reorganizaciones en el gen de fac-
tor IX, tienen riesgos de desarrollar inhibidores en
50 % de los casos, mientras que aquellos que tienen
mutaciones sin sentido tienen riesgo de 20 %. No
se han encontrado mutaciones puntuales o cambio
de sentido en esta hemolia (Castaman et al. 2013).
En Ecuador, las pruebas utilizadas para detectar in-
hibidores están basadas en pruebas coagulométri-
cas. La prueba Bethesda, por ejemplo, se determina
en equipos automatizados o semiautomatizados,
Actualmente esta prueba se realiza en pacientes
que generan anticuerpos después de recibir la tera-
pia de reemplazo por lo tanto no mejorará el san-
grado en el paciente después del tratamiento.
Para mejorar la sensibilidad de la prueba se debe-
ría realizar una modicación a la prueba Bethesda,
llamada modicación de Nijmegen (Verbruggen
1995). Esta corrección permitirá que, al bufferar el
plasma control con imidazol, incremente la sen-
sibilidad y especicidad de la prueba. Las varia-
ciones de actividad de los inhibidores en el plasma
pueden inuir en la actividad del inhibidor medido
(FMH 2012).
La presencia de inhibidores se encuentra con fre-
cuencia en pacientes con hemolia A y es raro o
no se enceuntra en aquellos con hemolia B (Leis-
singer 2016). Cuando se detecta un anticuerpo,
generalmente se lo clasica como de “alta o baja
respuesta”, lo cual depende de la reacción inmuno-
lógica después de repetidas exposiciones al factor
administrado. En la hemolia A, los inhibidores de
mayor frecuencia que anteceden genéticamente son
pequeñas deleciones, inserciones, inversión del in-
trón 22 y mutaciones sin sentido (Radic 2010).
En los pacientes positivos para inhibidores se en-
cuentran dos tipos de resultados: a) los de baja res-
puesta, quienes poseen niveles de inhibidores < 5
UB/mL (unidades Bethesda por mililitro), no de-
sarrollan incremento en los niveles de inhibidores
luego de exposiciones al factor VIII o IX y su res-
puesta inhibitoria será más débil a los concentrados
de factor; b) los de alta respuesta, quienes poseen
títulos de inhibidores > 5 UB/mL, encontrado en
una ocasión y con la exposición repetida del con-
centrado desencadena la formación de más inhibi-
dores (FMH 2012).
El tratamiento en estos pacientes consiste en eli-
minar los anticuerpos encontrados, no solo con in-
munosupresión, sino con la inmunotolerancia, que
se presenta como la mejor opción terapéutica. Esta
técnica consiste en entrenar al organismo a recibir
dosis frecuentes de factor VIII o IX durante algún
tiempo y que este sea reconocido por el sistema in-
mune como familiar (Kreus y Escuriola 2013).
El objetivo de esta investigación fue determinar la
frecuencia de los inhibidores de factor VIII o IX
en pacientes que reciben plasmas liolizados como
prolaxis o tratamiento.
MATERIALES Y MÉTODOS
El estudio fue descriptivo y transversal; las muestras
de sangre fueron de 104 pacientes con hemolia A
o B, infundidos plasmas liolizados de FVIII o IX.
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Detección de inhibidores de factores vii y ix
Mardones et al.
REVISTA ECUATORIANA DE MEDICINA Y CIENCIAS BIOLOGICAS
Las muestras de sangre fueron tomadas de pacien-
tes que residen en las ciudades de Ambato (N=33),
Cuenca; Azogues (N=7), Guayaquil (N=33), Qui-
to; Ibarra (N=25) y Santo Domingo de los Tsáchi-
las (N=6), . Estos pacientes están registrados en la
Fundación Hemofílica Ecuatoriana (FUNDHEC).
Al llamado también acudieron pacientes con Enfer-
medad con Von Willebrand que recibieron el mismo
tratamiento. Todos fueron pacientes que estuvieron
expuestos al factor VIII o IX como mínimo 72 ho-
ras, hubo también pacientes que no recibieron fac-
tor hace seis meses. Fueron valorados 21 pacientes
que recibieron factor VIII, pero no tenían la seguri-
dad de responder sobre el grado de hemolia A que
padece. En la recolección de los datos se informó
de ocho pacientes que nunca recibieron factor VIII
o IX, se les procesó como controles normales (Ta-
bla 1). A los pacientes con hemolia se les realizó
hace un año el control de presencia de inhibidores.
Ninguno de los pacientes que acudieron a la toma
de muestra llegó con sangrados. La participación
fue voluntaria, previa a la rma del consentimiento
informado. Esta investigación fue realizada en el
período de un año.
Se determinó la frecuencia de anticuerpos inhibido-
res de factor VIII y IX en pacientes hemofílicos, sin
que exista una hemorragia o una falta de respuesta
a la terapéutica. Para ello se empleó una metodolo-
gía semiautomática, utilizando el equipo Start4 de
marca Stago. Para la calibración de curva de fac-
tor VIII o IX residual, se realizaron diluciones de
1/10,1/20,1/50,1/250 con buffer de Owren y Uni-
calibrador, los tubos fueron tapados con paralm
para la incubación durante dos horas y se realizó
la lectura. Todas las pruebas se desarrollaron en el
laboratorio de la Facultad de Medicina de la Pon-
ticia Universidad Católica del Ecuador (PUCE).
Tipo de hemofilia Frecuencia Porcentaje
Desconocido 21 20,19%
Hemofilia A moderada 36 34,62%
Hemofilia A leve 14 13,46%
Hemofilia A severa 24 23,08%
Hemofilia B moderada 3 2,88%
Enfermedad von Willebrand (EVW)† 6 5,77%
TOTAL 104 100,00%
†Al llamado asistieron 6 pacientes con EVW, quienes recibieron factor VIII liofilizado
Tabla 1. Distribución de la hemofilia según su gravedad y de la enfermedad Von Willebrand
El procesamiento de la prueba Bethesda se realizó
según el protocolo de Kitchen et al. (2010). Esta
prueba fue realizada para las muestras de pacientes
en los que no era previsible el inhibidor, se realizó
una dilución 1:1 de la muestra de los pacientes y
un pool normal. Como prueba control, se añadió en
partes iguales el pool normal y el buffer de Owren,
se incubó por dos horas y se realizó el ensayo de
factor VIII. Para la prueba de Factor IX, se incubó
10 minutos y se realizó la lectura de manera igual a
la anterior prueba.
En muestras de pacientes en los que fue previsible
el inhibidor, se prepararon diluciones de 1/10 al
1/512 con buffer de Owren y a cada dilución se co-
locó una cantidad estandarizada de factor VIII dado
en un pool normal. Se incubó por dos horas y se
midió la cantidad de factor VIII residual.
Se calculó el inhibidor a partir de una gráca esta-
blecida y mediante tablas que establecen la cantidad
de factor VIII residual versus Unidades Bethesda
(UB) encontradas. Se deben determinar los niveles
de inhibidores luego de mínimo 48 a 72 horas de la
última administración de factores(Tabla 2).
Para el análisis estadístico de los resultados se uti-
lizó el programa EpiInfo 7. Los resultados se pre-
sentan en tablas de frecuencias para establecer la
presencia o no del inhibidor en los pacientes, la re-
lación entre la prueba Bethesda y la clasicación en
altos y bajos respondedores. Además, la asociación
entre la concentración del inhibidor y la severidad
de la hemolia se analizó usando la prueba de Chi
Cuadrado ( X
2
), asumiendo un nivel de signican-
cia de p <0,05.
RESULTADOS
Cuarenta y dos pacientes fueron positivos en la
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REMCB 38 (2): 121-126, 2017
prueba Bethesda (40,38%), de estos, cinco pacien-
tes fueron altos respondedores: uno de la ciudad de
Cuenca, tres de Guayaquil y uno de Santo Domin-
go (Tabla 3). No existe evidencia que las diferentes
marcas de casas comerciales de plasmas liolizados
utilizados en el tratamiento sean los que generen
esta clase de inhibidores, pero lo que sí se sugie-
re, de manera urgente, es el cambio de tratamiento
de los pacientes, con “bypassing” recombinantes
o concentrados de complejos protrombínico. Para
esto, el MSP debe mantener dosis de reserva que
minimicen el impacto que afecta la calidad de vida
del paciente con hemolia y con inhibidores de alta
pacientes (Tabla 4). Esto nos indica que la presen-
cia de inhibidores puede estar presente sin distin-
ción en cualquiera de los tipos de hemolia y Von
Willebrand.
El promedio de edad en los pacientes atendidos fue
de veinte y un años, lo que indica que los pacien-
tes que participaron en el estudio fueron la mayoría
adolescentes, este grupo de pacientes vulnerables,
requiere de un mejor sistema de monitoreo de inhi-
bidores que les permitirá tener mejores expectati-
vas de vida con menos secuelas de la enfermedad.
Tratamiento Frecuencia Porcentaje
Menos de 1 mes 41 41,30%
Nunca† 8 5,43%
Más de 1 mes 55 53,26%
TOTAL 104 100,00%
Tabla 2. Distribución de pacientes según tiempo de haberse
admintrado factor VIII o IX
†Los pacientes que asistieron al llamado e indicaron que
nunca recibieron factores liofilizados fueron procesados
como controles negativos. Los inhibidores son dependientes
del tiempo, se esperaría que los pacientes con menos de un
mes presenten positividad en la prueba Bethesda
Ciudad Negativo Positivo TOTAL
Ambato 15 18 33
Cuenca/Azogues† 6 1 7
Guayaquil 22 11 33
Quito/Ibarra† 14 11 25
Santo Domingo 5 1 6
TOTAL 62 42 104
Tabla 3. Análisis de la Prueba Bethesda y la ciudad de residencia
† una muestra de Azogues y una de Ibarra
Chi-cuadrado+ 4,274; df 4; Probabilidad 0,37
+Se espera valores <5 para que el resultado sea significativo
Tipo de hemofilia Negativo Positivo TOTAL
Desconocido† 12 9 21
Hemofilia A moderada 19 17 36
Hemofilia A leve 11 3 14
Hemofilia A severa 12 12 24
Hemofilia B moderada 3 0 3
Enf. Von Willebrand 5 1 6
TOTAL 62 42 104
Tabla 4. Análisis del tipo de hemofilia y la prueba Bethesda
†Pacientes que se infundían factor VIII pero no tenían el conocimiento de la
enfermedad que padece.
Chi-cuadrado+ 3,677; df 5; Probabilidad 0,597 (Yates)
+Se esperan valores <5 para que el resultado sea significativo.
respuesta.
No existen diferencias signicativas en la distribu-
ción de pacientes con resultados negativos según
la ciudad donde residen (Tabla 3). Cada provincia
debe asegurarse de formar un núcleo de pacientes
para fortalecer el trabajo a nivel provincial y deter-
minar cuál es la distribución de pacientes con inhi-
bidores según las provincias, de esa manera el MSP
sabrá que medicamentos deben ser redistribuidos y
no centralizarse en la capital o solamente en las
grandes ciudades.
No se detectaron diferencias estadísticamente sig-
nicativas en la distribución de los resultados de
las pruebas de detección de inhibidores cuando se
compara por el tipo de hemolia declarado por los
DISCUSIÓN
La hemolia es una coagulopatía que tiene grandes
implicaciones en la vida del paciente, como en el
caso de personas que reciben factores de la coagu-
lación liolizados como tratamiento o prolaxis, y
en donde pueden aparecer anticuerpos o inhibidores
de FVIII o IX. Según lo indicado en la Guía de Tra-
tamiento en Hemolia (Fundación de la hemolia
2011) la cuanticación de inhibidores debe aplicar-
se rutinariamente una vez por año y dos veces al
año, sí el paciente es menor de cinco años.
Los pacientes que participaron en esta investiga-
ción solo son atendidos al presentar sintomatología
y no tener respuesta al tratamiento. En el reporte
referido por Connie Miller (2015) se recomienda a
todos los pacientes realizarse la prueba de inhibido-
res cada año, y llevar un monitoreo más seguido a
aquellos que ya presentan inhibidores, esto permiti-
rá la selección de una terapia adecuada, además de
un mejor monitoreo y la erradicación del inhibidor.
El estudio evaluó 104 pacientes diagnosticados con
hemolia A o B y EVW, residentes en siete ciudades
de diferentes provincias del Ecuador y que volunta-
riamente, se sometieron a la prueba. Varias provin-
cias del país carecen de estadísticas y de pruebas
para diagnosticar la enfermedad. A nivel mundial se
Tabla 2. Distribución de pacientes según tiempo de ha-
berse admintrado factor VIII o IX
Tabla 3. Análisis de la Pruea Bethesda y la ciudad de re-
sidencia
Tabla 4. Análisis del tipo de hemolia y la prueba Be-
thesda
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Detección de inhibidores de factores vii y ix
Mardones et al.
REVISTA ECUATORIANA DE MEDICINA Y CIENCIAS BIOLOGICAS
indica que la hemolia A se presenta entre 1:5000
a 1:10 000 nacidos vivos, mientras que la hemo-
lia B entre 1:30 000 nacidos vivos (Guía práctica
Clínica 2016) (Stonebraker et al. 2011). En el pre-
sente estudio las diferencias según la residencia de
los pacientes en cuanto a si se identican resultados
positivos para la prueba Bethesda no mostraron di-
ferencias signicativas.
Se detectó que los pacientes con hemolia modera-
da presentaron el mayor porcentaje de inhibidores
con 34,62 %, seguido de la hemolia severa con
23,8 % y la hemolia leve con 13,46 %, pruebas
realizadas por métodos coagulométricos, según
Castillo (2014) en su estudio con 229 pacientes en
cinco provincias de Cuba, detectó 56,3 % de pa-
cientes con hemolia severa, 24 % moderada y 19,7
% leve lo que no concuerda con lo obtenido en esta
investigación. La prevalencia a nivel mundial men-
ciona a la hemolia severa como la que se encuen-
tra en mayor proporción (Witmer y Young 2013).
Según Leissinger (2016), la prevalencia de inhibi-
dores en hemolia A severa es del 30 % y en hemo-
lia B, alrededor de 3 %. La mayoría se presenta
en edades tempranas de vida (edad media de 1,7
– 3,3 años) con mínimo de 10 - 20 exposiciones al
factor VIII y la presencia de inhibidor de FIX no
es común. Se debe indicar que los inhibidores tam-
bién están presentes en la edad adulta. En el estudio
realizado en 104 pacientes, cuyas edades incluía
mayoritariamente niños y adolescentes, se obtuvie-
ron resultados positivos para la prueba Bethesda:
hemolia A moderada 17 pacientes, hemolia A
severa 12, hemolia A leve 3, EVW 1 paciente, lo
que evidencia en total 40,38 % son positivos para
la prueba Bethesda, de ellos 4,8 % fueron pacientes
respondedores altos, tres niños; el 35,58 % de los
pacientes presentaron títulos bajos de anticuerpos.
Se considera que la presencia de estos inhibidores
es la más seria complicación asociada al tratamien-
to con hemolia, son pacientes que fácilmente pue-
den presentar hemorragias incontrolables acortando
su calidad de vida, además de aumentar el riesgo de
mortalidad. En los pacientes que presentaron títu-
los bajos se considera el aumento de la terapia de
remplazo. La prueba Bethesda, en este estudio, no
mostró diferencias estadísticamente signicativas
en relación con el tipo de hemolia reportado por
los pacientes.
La predisposición genética es otro factor que indu-
ce a la formación de inhibidores debido a diferentes
mutaciones, en especial la inversión del intrón 22
del gen Factor VIII (F8), detectada con frecuencia
en hemolia A, además de encontrarse en familias
con un historial de presencia de anticuerpos contra
el factor VIII o IX (Leissinger 2016). Esto permitirá
dar una guía en la investigación con nuevas técnicas
moleculares e integradas como pruebas diagnósti-
cas habituales para los pacientes con hemolia.
El desarrollo de la técnica para detectar inhibidores
se realizó a base de la prueba estandarizada Bethes-
da, creada por Kasper en 1975 (Kasper 2004) y uti-
lizada para cuanticar los inhibidores presentes. En
este estudio se detectó el 4,8 % de pacientes de “alta
respuesta”, no asociado al porcentaje de pacientes
positivos para la prueba Bethesda. Por otra parte
este dato permite guiar al médico en el tipo de trata-
miento que requiere y su adecuada monitorización.
Los pacientes con hemolia B resultaron negativos
para inhibidores. La detección de los inhibidores es
baja relacionada con la hemolia A. En su artículo
Nassef (2016) resalta la incidencia de inhibidores
en hemolia B del 1-5% y su presencia caracteriza
al paciente con hemolia moderada tipo B, con oca-
sionales sangrados que requieren de la terapia de
remplazo con factores liolizados. En los pacien-
tes con hemolia A el 4,8 % presentaron valores
mayores a 5 UB (>5 UB). Son pacientes llamados
“altos respondedores” y se encuentra hemolia
severa y moderada. Para estos resultados, existen
procedimientos que proporcionan tolerancia in-
munológica al paciente y que permiten que poco
a poco los anticuerpos lleguen a desaparecer. El
35,58% de pacientes presentaron títulos bajos, de
ellos 15,34 %, presentan valores menores 0,6 UB
(< 5 UB) incluido el paciente con EVW que pre-
sentó 0,3 UB, título de anticuerpos que no signica
mayor riesgo para el paciente, denominados “bajos
respondedores”, pero que obligan a un monitoreo
continuo cada tres meses, Lo que coincide con la
investigación realizada por Miller et al. (2015) que
indica que la población afectada con inhibidores no
presentó una atención previa con el clínico y que
la presencia de títulos altos o bajos en inhibidores
deben monitorearse, pues no se conoce si habrá un
aumento, disminución o será transitoria la cantidad
de inhibidores, queda realizar una nueva valoración
de anticuerpos con otra cohorte y vericar si son
anticuerpos transitorios o permanentes.
El detectar tempranamente los inhibidores mejorará
la respuesta a la terapia, aun si los inhibidores están
en títulos bajos. Su presencia disminuye la calidad
de vida del paciente y representa un impacto alto
económicamente, debido al incremento en el cos-
to del tratamiento. La detección oportuna y el tra-
tamiento adecuado en el paciente con inhibidores
126
REMCB 38 (2): 121-126, 2017
mejorarán con la aplicación de técnicas y análisis
de laboratorio apropiados, y al tener los productos
plasmáticos especícos para cada patología y re-
combinantes adecuados.
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